产品中文名称：颅内药物洗脱支架系统
产品管理类别：第三类
申请人名称：赛诺医疗科学技术股份有限公司
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心基本信息一、申请人名称
赛诺医疗科学技术股份有限公司
二、申请人住所
天津开发区第四大街5号泰达生物医药研发大厦B区2层
三、生产地址
天津开发区第四大街5号泰达生物医药研发大厦B区2层、3层
技术审评概述一、产品概述
（一）产品结构及组成
颅内药物洗脱支架系统含有药物涂层支架及快速交换球囊导管输送系统。药物涂层支架以L不锈钢支架为基体，表面涂覆底部涂层和含药高分子可降解涂层。底部涂层材料为聚甲基丙烯酸丁酯（PBuMA），该涂层不可降解；生物降解药物涂层由雷帕霉素药物和乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）组成，为可降解涂层。支架药物剂量密度为1.30μg/m㎡；载药量范围为41μg-μg。输送系统由TIP头、球囊（尼龙）、球囊内管、铂铱合金显影标记、球囊外管、护套和接头等组成，球囊外管涂覆亲水涂层。产品经电子束辐照灭菌，一次性使用。货架有效期18个月。
（二）产品适用范围
适用于颅内动脉粥样硬化性狭窄，参考血管直径为2.25～4.0mm，适用的病变长度小于等于15mm。
（三）型号/规格
产品的型号规格见表1。
表1型号规格表（四）工作原理颅内药物洗脱支架系统由颅内药物洗脱支架和快速交换型球囊导管输送系统组成。该产品利用球囊导管输送支架到颅内病变部位，通过球囊扩张将支架释放，支架释放完成后将输送系统卸压后撤出体外，最终留下支架固定在病变部位防止血管术后弹性回缩。涂层中药物活性成分雷帕霉素通过抑制平滑肌细胞的过度增生，实现降低血管内再狭窄率的目的。二、临床前研究概述
（一）产品性能研究
产品技术要求研究项目如表2所示。
表2技术要求研究项目申请人提交了产品技术要求各性能指标及检验方法的确定依据及支持性资料、研究资料。经注册检测，产品性能符合技术要求规定。
提交了设计验证报告，验证项目包括：
输送系统：外表面、球囊充盈及回撤时间、球囊额定爆破压、球囊疲劳、无泄漏、耐腐蚀性、座、水合性、球囊直径、导管末端头端、顺应性、止血性，结合强度、配合使用组件尺寸相容性、化学性能（还原物质、金属离子、镉离子含量、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度）；
支架：尺寸、完整性（外观）、支架长度与直径的关系、径向抗挤压、支架回弹、支架伸长缩短率、支架金属覆盖率、涂层完整性、涂层厚度、涂层外观、支架耐腐蚀性、支架疲劳耐久性、支架弯曲/打折、支架保持力、MRI兼容性、有限元分析、支架药物含量及药物定性、支架体外药物释放、支架溶剂残留、支架抗氧化剂（BHT）含量、药物释放体内体外相关性验证、药物剂量密度验证；
支架系统：可视性、狗骨头效应、轮廓效应、规格尺寸（支架系统的通过外径、输送系统规格尺寸和球囊有效长度）、模拟使用、支架移除力（保持力）、微粒、推送性、扭转性、弯曲扭结、扭转结合强度等。
性能研究资料表明产品符合设计输入要求。
（二）生物相容性评价研究
该产品由支架和输送系统组成，其中支架为植入器械，与循环血液长期接触；输送系统为外部接入器械，与循环血液短期接触。申请人提交了生物学评价报告，依据GB/T系列标准产品进行了生物相容性评价，主要通过生物学试验方式进行评价。支架生物学试验项目包括：细胞*性、致敏、皮内反应、急性全身*性、亚慢性*性、遗传*性、植入试验、血液相容性（溶血、凝血、体内血栓形成）；输送系统生物学试验项目包括：细胞*性、致敏、皮内反应、急性全身*性、血液相容性（溶血、凝血、体内血栓形成）。申请人提交了植入支架涂层体内降解研究资料，在动物试验研究中对产品神经*性进行了充分评估。生物学评价同时在材料表征中对与人体接触所有材料进行逐一分析说明，结合生物学试验及相关动物试验结果，经综合评估，产品的生物相容性风险可接受。（三）灭菌工艺研究该产品采用电子束辐照灭菌，辐照剂量为25-35kGy。申请人提供了灭菌确认报告，支持所采用灭菌工艺可达10-6无菌保证水平。（四）产品有效期和包装研究该产品货架有效期为18个月。申请人提供了有效期的验证报告，验证试验为加速老化和实时老化验证，包括产品稳定性验证、模拟运输试验验证、包装完整性验证。（五）动物试验研究1.药代动力学及中枢神经系统*性研究：主要研究目的为评价颅内药物洗脱支架系统在健康犬的基底动脉模型中的药物释放动力学和体内药代动力学。包括两项试验研究，研究一进行犬基底动脉支架植入评价正常药物剂量，研究二进行犬基底动脉支架植入评价高倍剂量（4倍正常剂量）。评价指标包括：支架系统的操作性能，不同时间点支架上药物残留情况，植入血管组织药物浓度，支架周围脑组织及脑脊液药物浓度，血液药物浓度，心、肺、肝、脾、肾等外周主要脏器组织中的药物浓度。研究二同时采用部分动物评估了高剂量颅内药物洗脱支架系统在3、28、90、天时间点中枢神经系统的安全性，评价指标包括MRI检测、脑组织病理学分析、组织病理学特殊染色分析。试验结果表明药物的释放及代谢可达到预期设计要求，高剂量药物支架的植入未引起明显的远端血管栓塞及脑组织病变。
2.颅内药物洗脱支架系统安全性动物试验研究：研究目的为评估颅内药物洗脱支架系统的长期安全性，对实验犬进行基底动脉支架植入（分别包括裸支架，底涂支架，药物涂层支架），评价指标包括颅内血管支架系统可操作性、血管造影分析再狭窄情况、动物行为学观察、临床病理学（血常规、血生化）、大体解剖、主要脏器病理、测试段血管组织病理和形态学评估等。随访时间包括3、28、90、天。研究同时在各时间点评估了中枢神经系统安全性，包括MRI检测、脑组织病理特殊染色观察。试验结果药物涂层支架的安全性与裸支架相当；中枢神经系统无明显异常反应。
动物试验研究表明产品可达到预期设计要求。
三、临床评价概述
该产品以临床试验方式进行临床评价。临床试验目的为评价颅内药物洗脱支架系统相对于颅内动脉支架系统治疗症状性颅内动脉粥样硬化狭窄的安全性和有效性。临床试验为前瞻性、多中心、随机、平行对照评价的临床研究设计。
该临床试验在16家临床机构开展，实际共入组例病人，其中例病人被纳入PPS集。主要有效性终点为术后1年内的支架内再狭窄发生率（狭窄50%），次要有效性终点为30天内的任何卒中、死亡以及31天到1年内的责任血管的缺血性卒中率；术后即刻责任血管再通成功率（狭窄30%）；责任血管支架治疗30天内的卒中（包括出血或缺血性卒中）或死亡；责任血管区域术后30天至1年内的再发缺血卒中发生率；责任血管之外发生的术后30天至1年内缺血性卒中；术后30天至1年内发生的任何脑实质出血，蛛网膜下出血或脑室内出血；术后30天后至1年的死亡；术后1年内的TIA；术后1年时的神经功能预后（NIHSS量表）；术后1个月、1年的改良的Rankin评分(mRS)。临床试验主要/次要终点评价指标结果如下表所示。
表3临床试验评价指标结果不良事件发生情况详见下表。表4不良事件发生情况总结综上所述，颅内药物洗脱支架系统在临床应用中具有良好的有效性和安全性。有效性方面优于对照器械，能显著降低支架内再狭窄发生率。安全性方面大部分评价指标与对照器械相比无差异，但是30天至1年内的责任血管区域术后再发缺血卒中发生率试验组显著低于对照组，表明药物支架较裸支架更具远期安全性优势，能通过降低支架内再狭窄的发生达到减少再发卒中的风险。
因此，综合上述结果进行评价，认为颅内药物洗脱支架系统的风险/收益比可接受，基本证明了产品的安全性和有效性。
四、产品受益风险判定
参照《YY/T0-医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对该产品进行风险分析。对目前已知及可预测风险采取了风险控制措施，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品上市带来的获益/受益大于风险。
该产品临床使用为适用人群带来的主要受益为可以降低支架内再狭窄发生率达到减少远期再发卒中的风险等。产品临床使用可能为适用人群带来的主要风险与已上市的颅内支架产品相似。但为保证用械安全，需在说明书中提示以下信息：
（一）警示及注意事项：
1.警告：
1）在使用前，请仔细阅读使用说明书。请特别注意所有的警告内容和注意事项，避免发生意外事件。
2）请审慎选择适症患者。使用本产品具有和一般颅内支架植入术相同的风险，包括血管急性闭塞；急性及亚急性血栓形成；血管夹层；血管出血等并发症。
3）对雷帕霉素（Rapamycin）、聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）、聚甲基丙烯酸正丁酯（PBuMA）和L不锈钢过敏的患者可能会对本产品出现过敏反应。
4）颅内药物洗脱支架系统在出厂前已经过灭菌，为无菌、无热原产品，仅供一次性使用。重复使用、再加工或重新灭菌将可能导致产品结构变形、失效，污染可能造成病人感染或交叉感染，均可导致病人受伤害、生病或死亡。
5）需由接受过颅内血管支架植入术专业培训的，有资质的专业人士来完成手术的操作。
6）在使用前，请仔细检查产品包装。如果纸盒包装被打开、损坏，铝箔包装袋或TyvekBPET/PE复合薄膜包装袋破损则不能使用。
7）在使用前，请